最近，兩個(gè)獨(dú)立研究小組發(fā)現(xiàn)了一種作為主要的基因調(diào)控因子調(diào)節(jié)瘧原蟲(chóng)有性階段雌雄細(xì)胞發(fā)育（這種有性階段的瘧原蟲(chóng)稱(chēng)為配子體）的調(diào)節(jié)性蛋白，該發(fā)現(xiàn)揭示了長(zhǎng)久以來(lái)困擾瘧原蟲(chóng)生物學(xué)界的一個(gè)秘密，其發(fā)現(xiàn)對(duì)人類(lèi)健康有著十分重要的意義。這個(gè)蛋白，我們稱(chēng)之為AP2-G，是激活一系列啟動(dòng)配子體發(fā)育的基因所必須的，而配子體階段是可以將瘧原蟲(chóng)感染到蚊媒的唯一階段。該研究同時(shí)為配子體發(fā)育調(diào)控機(jī)理和瘧原蟲(chóng)傳播瘧疾機(jī)制的研究提供了重要線(xiàn)索。

雖然瘧疾已在二十世紀(jì)五十年代幾乎被清除了，但至今許多國(guó)家仍然面臨著瘧疾再次入侵的危險(xiǎn)。根據(jù)美國(guó)疾病防控中心數(shù)據(jù)顯示全球約有33億人，占總?cè)藬?shù)的一半，包括106個(gè)國(guó)家和地區(qū)都面臨著瘧疾傳播的危險(xiǎn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)2010年全球有2.07億瘧疾感染病例和62.7萬(wàn)瘧疾死亡病例，其中百分之七十七的死亡病例是五歲以下的兒童。

瘧疾是由單細(xì)胞瘧原蟲(chóng)感染引起的，為了存活和繁衍，這些瘧原蟲(chóng)具有相當(dāng)復(fù)雜的生活史。當(dāng)人體被帶有瘧原蟲(chóng)的蚊子叮咬后感染，瘧原蟲(chóng)首先進(jìn)入并感染肝臟，隨后進(jìn)入人體紅細(xì)胞，這個(gè)階段是疾病發(fā)生和癥狀表現(xiàn)的時(shí)期，最后，瘧原蟲(chóng)被叮咬過(guò)病人的蚊子傳播到蚊體內(nèi)，這是把瘧原蟲(chóng)傳播到其他人體所必須的階段。上述所有感染階段都是完成生活史所必須的。令人驚訝的是，導(dǎo)致人體高強(qiáng)度周期性發(fā)燒的大多數(shù)感染紅細(xì)胞的瘧原蟲(chóng)不能傳播到蚊子體內(nèi)，只有有性階段的配子體才可以完成此種傳播。配子體是從感染紅細(xì)胞的瘧原蟲(chóng)在兩天一循環(huán)中持續(xù)轉(zhuǎn)化形成的，與大多數(shù)感染紅細(xì)胞的瘧原蟲(chóng)相比，它們具有非常不同細(xì)胞結(jié)構(gòu)，以及不同的基因和蛋白表達(dá)譜。但是在每個(gè)循環(huán)中，只有少量感染紅細(xì)胞的瘧原蟲(chóng)可以轉(zhuǎn)化為配子體，這是一種瘧原蟲(chóng)生存的雙刃模式：有利的是少量的配子體可以確保它們?cè)诟杉灸軌蛏?，不利的是少量配子體可能會(huì)妨礙瘧原蟲(chóng)的傳播。瘧原蟲(chóng)如何“決定”轉(zhuǎn)化成有性階段的配子體一直是多年來(lái)困擾瘧疾研究者的秘密。 賓夕法尼亞州立大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)副教授Manuel Llinás說(shuō)：“現(xiàn)在就有一個(gè)令人興奮的潛在方法------通過(guò)阻止瘧原蟲(chóng)完成生活史來(lái)有效阻斷瘧疾的傳播” Llinás 是一個(gè)國(guó)際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)導(dǎo)者，他們的研究成果將同Andy Waters (Glasgow 大學(xué)) 和Oliver Billker (Wellcome基金Sanger學(xué)院)的研究成果將于2014年2月23日一起在自然雜志的官方網(wǎng)站上發(fā)表。兩篇論文闡述了AP2-G在兩種高度分化的瘧原蟲(chóng)（導(dǎo)致人類(lèi)主要惡性瘧疾的惡性瘧原蟲(chóng)和常用于感染嚙齒動(dòng)物的伯氏瘧原蟲(chóng)）中發(fā)揮幾乎相同的功能。

“瘧原蟲(chóng)只產(chǎn)生相對(duì)少量的有性階段配子體這一弱點(diǎn)將成為一個(gè)誘人的防治瘧疾的靶位。如果在人體內(nèi)感染紅細(xì)胞的瘧原蟲(chóng)不能轉(zhuǎn)化成配子體，那么就沒(méi)有瘧原蟲(chóng)有性階段的配子體感染蚊子的胃，這樣蚊子就不能感染其他人?！?Llinás說(shuō)道。

如果被吸入的血液含有有性階段的配子體，這些瘧原蟲(chóng)會(huì)在蚊體內(nèi)發(fā)育，數(shù)天后，感染瘧原蟲(chóng)的蚊子通過(guò)再次叮咬，就會(huì)把瘧原蟲(chóng)傳播給其他人。該圖源自美國(guó)疾病防控中心。
    由Llinás主導(dǎo)的研究起初是由巴塞羅那國(guó)際健康研究中心Alfred Cortés研究組的實(shí)驗(yàn)開(kāi)始的，他們發(fā)現(xiàn)從同一瘧原蟲(chóng)株分離的不同克隆之間表達(dá)不同水平的AP2-G，而此蛋白的表達(dá)水平與有性階段配子體生成的水平呈正相關(guān)?！斑@個(gè)結(jié)果令人驚訝，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)不同瘧原蟲(chóng)細(xì)胞系轉(zhuǎn)化出的有性階段配子體水平差別相當(dāng)大” Llinás說(shuō)。其中一個(gè)細(xì)胞系可轉(zhuǎn)化出的配子體水平是其它細(xì)胞系的十倍以上，而大多數(shù)細(xì)胞系只轉(zhuǎn)化少量配子體，甚至有些細(xì)胞系根本不能轉(zhuǎn)化任何配子體。隨后的實(shí)驗(yàn)顯示每一個(gè)瘧原蟲(chóng)克隆轉(zhuǎn)化配子體的真實(shí)水平與AP2-G蛋白的表達(dá)水平呈正相關(guān)?！拔覀兊慕Y(jié)果顯示了ap2-g基因的表達(dá)與配子體轉(zhuǎn)化率有完美的正相關(guān)性” Llinás說(shuō)道。

因?yàn)檫@些瘧原蟲(chóng)克隆具有同樣的DNA，或者說(shuō)同樣的基因組成，但是它們卻轉(zhuǎn)化出明顯不同水平的有性階段的瘧原蟲(chóng)。Llinás說(shuō)“因此我們猜想是某種基因以外的因子-----不是因?yàn)榛蛲蛔?----來(lái)控制有性階段的發(fā)育?！毖芯拷Y(jié)果提示這種現(xiàn)象不是由于瘧原蟲(chóng)基因本身，而是蟲(chóng)體之間的“表觀遺傳學(xué)”的區(qū)別造成的?！皩?shí)際上” Llinás說(shuō)“以往的研究已發(fā)現(xiàn)ap2-g基因的表達(dá)通過(guò)組蛋白的修飾等表觀遺傳性方式而受到抑制?！盋ortés補(bǔ)充道“多年來(lái)我們己經(jīng)發(fā)現(xiàn)瘧原蟲(chóng)應(yīng)用表觀遺傳行的機(jī)制逃避人體宿主免疫應(yīng)答?，F(xiàn)在我們知道這種機(jī)制也在控制著包括瘧原蟲(chóng)有性階段的轉(zhuǎn)化在內(nèi)的其它重要的瘧原蟲(chóng)生物過(guò)程?！?/span>

當(dāng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一個(gè)像AP2-G這樣調(diào)控著一種生物過(guò)程的蛋白后，下一個(gè)典型問(wèn)題是：有哪些其它蛋白調(diào)節(jié)這個(gè)調(diào)控蛋白？“我們的發(fā)現(xiàn)有一個(gè)有趣的結(jié)果，那就是我們不需要通過(guò)上游調(diào)控因子來(lái)調(diào)節(jié)AP2-G的表達(dá)，相反，AP2-G可以通過(guò)表觀遺傳性機(jī)制激活，這就為有性階段配子體的低水平轉(zhuǎn)化提供了合理的解釋?！?Cortés補(bǔ)充道。

由倫敦衛(wèi)生和熱帶病醫(yī)學(xué)院和Wellcome基金Sanger學(xué)院的David Baker，Taane Clark 及其同事們所進(jìn)行的一項(xiàng)獨(dú)立研究中分析了兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室惡性瘧蟲(chóng)株全基因組序列，他們驚奇的發(fā)現(xiàn)這兩株根本不能轉(zhuǎn)化配子體的瘧原蟲(chóng)均含有突變的無(wú)功能的ap2-g基因。David Baker說(shuō)“我的實(shí)驗(yàn)室在超過(guò)二十年的時(shí)間里一直對(duì)控制瘧原蟲(chóng)有性階段轉(zhuǎn)化的機(jī)制感興趣，現(xiàn)在終于發(fā)現(xiàn)了受表觀遺傳性控制的ap2-g與之相關(guān)。”同時(shí)，Waters 和 Billker研究組用一年的時(shí)間篩選出不能轉(zhuǎn)化配子體的鼠瘧原蟲(chóng)，用新一代測(cè)序方法發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這種現(xiàn)象的可能的突變，同樣的，他們也發(fā)現(xiàn)一個(gè)同樣的嫌疑犯-----那就是編碼AP2-G蛋白的ap2-g基因。

為了進(jìn)一步確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)研究小組通過(guò)把a(bǔ)p2-g基因從瘧原蟲(chóng)基因組中敲除從而使ap2-g基因失去功能，而敲除了ap2-g基因的瘧原蟲(chóng)確實(shí)失去了產(chǎn)生有性階段瘧原蟲(chóng)的能力。此外，當(dāng)突變的ap2-g基因被修復(fù)后，鼠瘧原蟲(chóng)又可重新產(chǎn)生配子體。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示有性階段的瘧原蟲(chóng)只有在AP2-G正確表達(dá)的條件下才能產(chǎn)生?！拔覀兊难芯棵鞔_的證實(shí)了轉(zhuǎn)錄因子AP2-G是瘧原蟲(chóng)在紅細(xì)胞內(nèi)由無(wú)性階段轉(zhuǎn)化為有性階段過(guò)程中的關(guān)鍵因子?！?Llinás說(shuō)。

研究者們一致認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)是非常令人興奮的。他們將可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)方法來(lái)調(diào)控AP2-G蛋白的表達(dá)，并以此來(lái)調(diào)控瘧原蟲(chóng)轉(zhuǎn)化到有性階段的能力。“這項(xiàng)研究打來(lái)了一個(gè)窗口 ------通過(guò)篩選有效抑制瘧原蟲(chóng)轉(zhuǎn)化為有性階段的藥物可以阻斷瘧疾的傳播。” Waters說(shuō)。

Billker 補(bǔ)充道“AP2-G功能的發(fā)現(xiàn)給我們提供了一個(gè)新的起點(diǎn)---探索瘧原蟲(chóng)內(nèi)的蛋白如何調(diào)控瘧原蟲(chóng)復(fù)雜的生活史。這樣或許會(huì)使我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室內(nèi)可以更好的控制瘧原蟲(chóng)的發(fā)育?！?/span>

本研究結(jié)果也可以促進(jìn)大量培養(yǎng)有性階段的瘧原蟲(chóng)，這樣將會(huì)有助于有性階段瘧原蟲(chóng)疫苗的研發(fā)。這類(lèi)疫苗將會(huì)幫助被感染的人獲得免疫力，從而防止瘧原蟲(chóng)傳播到蚊媒?！袄眯乱淮鷮?shí)驗(yàn)技術(shù)我們可以樂(lè)觀的估計(jì)不久的將來(lái)------或許在近五年-----會(huì)出現(xiàn)更多的與瘧疾防治相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)?！?Llinás說(shuō)。